Malattia di Parkinson e LRRK2: un aggiornamento
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 08 aprile 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: BREVE
AGGIORNAMENTO]
Le mutazioni nel gene LRRK2 (leucine-rich repeat
kinase 2)
sono la più comune causa genetica di malattia di Parkinson e uno dei maggiori
fattori di rischio delle forme cosiddette sporadiche della malattia. La
proteina LRRK2, costituita da 2527 aminoacidi, contiene una piccola GTPasi Ras-simile, un dominio chinasico
e vari domini di interazione proteina-proteina. Una notevole mole di studi
condotti in vitro e in vivo, adottando differenti sistemi-modello,
ha consentito di progredire nella conoscenza dei meccanismi molecolari che
determinano la neurodegenerazione indotta da LRRK2. Fra tutti i sistemi
adoperati, i modelli sperimentali animali, quali quelli realizzati su base
genetica o su base virale, si sono rivelati di importanza cruciale per la
comprensione della patogenesi della malattia umana. Una conoscenza approfondita
di tali modelli è possibile grazie ad un’esaustiva ed accurata rassegna
realizzata da Yulan Xiong e
colleghi (Dawson T. M. e Dawson V. L.), che nella loro discussione forniscono
elementi utili per i ricercatori e culturalmente significativi per chi segue
questo campo delle neuroscienze.
(Xiong Y., et al. Models of
LRRK2-Associated Parkinson’s Disease. Advances
in Neurobiology 14: 163-191, 2017).
Dei numerosi
istituti di provenienza citati dai tre
autori si riportano i seguenti:
Neuroregeneration and Stem Cell Programs, Institute
for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore,
MD (USA); Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, MD (USA); Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD (USA); Department of
Pharmacology and Molecular Sciences, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, MD (USA); Department of Anatomy and Physiology, Kansas
State University College of Veterinary Medicine, Manhattan, KS (USA).
Da quando LRRK2 è stata clonata ed identificata
(2004) sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione della sua
funzionalità di base, incluse le sue attività chinasica e GTPasica,
i suoi interattori proteici, la localizzazione subcellulare e la sua espressione
nel sistema nervoso centrale e nei tessuti periferici. Ma, gli apparenti progressi
nella conoscenza dei meccanismi molecolari mediante i quali le forme mutanti di
LRRK2 portano a morte i neuroni dopaminergici nella substantia nigra
mesencefalica dei parkinsoniani, sono in realtà ancora molto limitati,
soprattutto se li si rapporta a quanto ancora non si conosce. Per la sua
complessa strutturazione in domini, LRRK2 mostra similitudini con molte
famiglie polipeptidiche, incluse le proteine ROCO e le RIP chinasi.
Esperimenti condotti in modelli cellulari in cui un
mutante LRRK2 è iper-espresso in linee cellulari simil-neuroniche o in neuroni primari hanno consentito di
rilevare evidenze di morte cellulare apoptotica,
implicanti componenti sia della via intrinseca sia della via estrinseca alla
perdita di neuroni. Si deve tuttavia osservare che l’espressione di LRRK2 è
comparativamente piuttosto bassa nei neuroni dopaminergici del mesencefalo
ventrale, corrispondenti a quelli della sostanza
nera nell’uomo, pertanto esiste la possibilità che intervengano anche altri
meccanismi - come una segnalazione non autonoma dalla cellula - nei processi
responsabili della perdita delle cellule nervose. Rideout
e Re, rispettivamente dell’Accademia di Atene e della Columbia University,
hanno discusso in dettaglio le differenti vie per la morte dei neuroni che
possono essere attivate da forme mutanti di LRRK2, guidate in parte dal
comportamento di altri membri della famiglia di proteine RIP chinasi.
(Rideout H. J. & Re D.
B., LRRK2 and the “LRRKtosome” at the Crossroad of
Programmed Cell Death: Clues from RIP Kinase Relatives. Advances in Neurobiology 14: 193-208, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Division of Basic Neurosciences, Biomedical
Research Foundation of the Academy of Athens, Athens (Grecia);
EHS Department and Motor Neuron Center, Columbia University, New York, NY
(USA).
Le maggiori acquisizioni circa la patologia
molecolare della malattia di Parkinson sono state ottenute dallo studio delle
forme familiari, ma si tratta ancora di una conoscenza incompleta. La
ricostruzione di tutte le tappe dell’eziopatogenesi molecolare, fino ai
processi che sono causa diretta della formazione dei sintomi, è un mosaico al
quale mancano ancora molte tessere. Solo le mutazioni dei geni codificanti
α-sinucleina e LRRK2 sono state associate con i tipici elementi patologici
e clinici della malattia. Un aspetto rilevante, e che motiva questo
aggiornamento, è che LRRK2 sembra avere un ruolo centrale nella patogenesi del
Parkinson per la sua associazione con la patologia dell’α-sinucleina e di
altre proteine implicate nel processo neurodegenerativo. La questione è
affrontata da un ricercatore australiano, esperto delle interazioni
LRRK2-sinucleina, in un documentato articolo.
(Daher J. P., Interaction of LRRK2
and α-Synuclein in Parkinson’s Disease. Advances in Neurobiology
14: 209-226, 2017).
La provenienza
dell’autore è la seguente: Faculty
of Medicine, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney
(Australia).
Evidenze sperimentali indicano che la disfunzione di
LRRK2 può influenzare l’accumulo di α-sinucleina e le sue alterazioni
mediante vari meccanismi patologici che alterano le funzioni cellulari e le vie
di segnalazione, interessando il sistema immunitario, l’autofagia, il traffico
delle vescicole e la modulazione del complesso del retromero[1]. Su
questa base si giustifica lo sviluppo di nuovi inibitori di LRRK2 per trattare
la neurodegenerazione associata all’abnorme accumulo di α-sinucleina.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Un complesso di proteine importante nel riciclare i recettori transmembrana dagli endosomi al trans-Golgi network.